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当“最强抑癌基因”遇上“超级耐药基因”!这两种基因突变,对NSCLC患者预后有显著影响
发布时间:2021/11/11 9:48:14
 


肺癌仍然是全球发病数第二、致死数第一的恶性肿瘤“大魔王”,不过随着分子诊断技术的不断发展,肺癌尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,已进入分子分型指导的时代,发现灵敏的诊断及预后标志物,也是NSCLC诊疗进步的重要途径。

近日,来自德国科隆大学医院的Reinhard Buettne团队在Journal of Thoracic Oncology期刊发表重要研究成果。研究发现,TP53和KEAP1突变对于NSCLC患者的预后具有很好的预测价值。

例如KEAP1突变伴TP53截短突变,与进展期NSCLC患者的总生存期(OS)延长约45%有关。据了解,这是首次有研究系统性分析TP53与KEAP1共突变,对NSCLC患者OS的影响。

在NSCLC中,39%腺癌和多达51%的鳞癌,存在TP53这个关键的抑癌基因突变。TP53突变类型主要是错义而不是截短。移码和无义突变通常会导致蛋白结构被截短,蛋白因而失去活性。然而,错义突变常导致突变蛋白过表达。

很多研究也探究了TP53不同突变对细胞和模式生物的影响[3,5,6]。但考虑到肿瘤微环境的复杂性,采用TP53突变状态作为预后标志物,其难度显而易见。大量回顾性研究评估TP53突变对NSCLC患者OS的影响,结论也是五花八门[7,8]。

与大名鼎鼎的TP53相比,KEAP1略显低调,然而每5个进展期NSCLC患者中,就有1个携带KEAP1突变。有研究表明,KEAP1突变与NSCLC患者更短的生存期相关[9]。

在正常状态下,KEAP1与NRF2结合形成KEAP1/NRF2复合物,而大部分NRF2被KEAP1介导的泛素化降解。发生氧化应激或KEAP1突变时,NRF2与KEAP1解离而活化,活化的NRF2入核激活抗氧化基因转录,从而减轻氧化应激反应。因此KEAP1突变的NSCLC患者,具有更强的放疗抵抗[10]。

此外,伴KEAP1突变的NSCLC患者,尽管有着较高的肿瘤突变负荷(TMB)、PD-L1表达升高,但仍属于“冷肿瘤”,对免疫治疗的响应率低[12]。

研究人员推测,KEAP1和TP53均在氧化应激反应中发挥重要作用。不过,KEAP1与p53是否协同调控NSCLC仍众说纷纭[13,14]。

为了研究TP53与KEAP1突变对NSCLC患者OS的影响,Reinhard Buettne团队进行了本次的回顾性研究,研究共纳入6297名NSCLC患者,其中51.5%的患者(3245/6297)携带TP53突变,17.3%的患者(524/3022)携带KEAP1突变(仅1个亚组接受KEAP1测序)。而在TP53与KEAP1突变患者中,大部分突变类型是错义突变。

本研究接下来分别对局限期(I-IIIA)和进展期(IIIB-IV)NSCLC进行分析,我们先来看看局限期患者的情况。

研究发现,TP53截短突变组中位OS是1181天,TP53野生型(wt)组为1474天,TP53mut其它组为1486天;2年后,约40%的TP53截短突变患者死亡,而TP53wt组和TP53mut其它组仅约25%。此外,与TP53wt组相比,TP53mut组患者中位无病生存期(DFS)更短,且与突变类型无关。

TP53截短突变导致TP53表达缺失,似乎使肿瘤完全切除的患者状态更糟了。

另一方面,KEAP1突变患者的中位OS呈现断崖式下降:KEAP1wt组中位OS为1264天,KEAP1mut组仅为755天,下降约40%!此外,KEAP1mut组中位DFS与KEAP1wt组相比也更短(473天 vs 732天)。KEAP1突变对进展期NSCLC患者来说,可算是“重锤打击”了。

那么,TP53突变是否会助KEAP1突变一臂之力呢?研究人员基于TP53突变状态,对KEAP1mut组进行分层,结果却发现患者预后没有差异。此外,在局限期患者中,TP53截短突变或KEAP1突变的相对风险增加幅度,与NSCLC临床分期递增(UICC I期 vs. II期)类似。

上述结果表明,TP53截短突变和KEAP1突变,是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。

再来看看进展期患者的情况。

与局限期相反,进展期患者TP53截短突变组与其他组相比,中位OS没有变短,而TP53错义突变可作为较弱的阴性预后因子。原因可能是进展期患者往往会接受化疗、免疫或靶向等多种治疗方案,而TP53错义突变导致的P53过表达,或可发挥更重要的作用。

KEAP1突变则使进展期患者中位OS从KEAP1wt组的446天,直降为KEAP1mut组的257天,降幅达42%,该结果与局限期患者一致。研究表明,KEAP1突变可作为进展期NSCLC阴性预后因子,且发生突变相对风险增加的幅度,与UICC分期从IIIB期升到IV期相当。

同样,基于TP53突变状态,研究人员将KEAP1mut组进行分层,发现与KEAP1mut/TP53wt组(201天)相比,伴TP53非截短突变的患者OS延长70%(342天),而KEAP1mut/TP53截短突变组OS仅189天,换句话说,TP53非截短突变,似乎可以部分抵消KEAP1突变带来的不良影响。

综上,TP53截短突变和KEAP1突变是局限期NSCLC患者OS的独立危险因素。在进展期NSCLC中,TP53错义突变与KEAP1突变可作为阴性预后因子。研究人员建议,基于TP53和KEAP1突变状态的分子分型,应当用于局限期和进展期NSCLC患者,以优化临床决策。

来源:奇点糕、生物谷

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